Po uchwaleniu przez Sejm Czteroletni 3 maja 1791 pierwszej konstytucji ustrojowej, część wpływowej magnaterii postanowiła wystąpić przeciw zapisom ustawy.
27 kwietnia 1792 r. trzynastu magnatów przebywających w Petersburgu zawiązało konfederację generalną koronną. Pod aktem konfederacji podpisy złożyli: generał artylerii koronnej Stanisław Szczęsny Potocki, hetman wielki koronny Franciszek Ksawery Branicki, hetman polny koronny Seweryn Rzewuski, kasztelan przemyski ks. Antoni Czetweryński, kawaler orderów Jerzy Wielhorski, chorąży bracławski Adam Moszczeński, chorąży czerwonogrodzki Antoni Złotnicki, podczaszy włodzimierski Jan Zagórski, wojski wschowski Jan Suchorzewski, łowczy czernichowski Franciszek Hulewicz, pułkownik buławy polnej koronnej Michał Kobyłecki i wojewodzic (syn wojewody - PAP) podolski Jan Świejkowski.
Marszałkiem konfederacji został Stanisław Potocki, władzę nad wojskiem sprawowali Branicki i Rzewuski. Sekretarzem konfederacji mianowano poetę i publicystę Dyzmę Bończę-Tomaszewskiego.
Akt konfederacji - jak tłumaczył Derdej, "napisany kwiecistym, typowo sarmackim językiem doby saskiej" - liczył 40 stron tekstu zredagowanego przez rosyjskiego gen. Wasilija Popowa, bliskiego współpracownika ks. Grigorija Potiomkina. W akcie argumentowano, że - ze względu na nieudolne panowanie Stanisława Augusta określanego mianem "despoty" - w Polsce nie szanuje się wolności i praw szlacheckich, czego dowodem jest zniesienie liberum veto i wolnej elekcji. "A że Rzeczpospolita podbita i w rękach swych ciemiężycielów moc całą mająca, własnymi się z niewoli dźwignąć nie może siłami, nic jej innego nie zostaje, tylko uciec się z ufnością do wielkiej Katarzyny, która Narodowi Sąsiedniemu przyjaznemu i sprzymierzonemu z taką sławą i sprawiedliwością panuje" - uzasadniano.
Przywódcy konfederacji uzgodnili z Katarzyną II, że po dotarciu do Polski, przy ochronie Rosjan, ogłoszą jej akt w miejscowości Targowica nad Siniuchą w południowo-wschodniej części Rzeczypospolitej. Dokument miał zostać wydany pod nieprawdziwą datą - 14 maja.
Wojna w obronie konstytucji 3 maja
18 maja 98 tys. wojsko rosyjskie przekroczyło granice Rzeczpospolitej. Od południowego wschodu Polskę zaatakował korpus dowodzony przez gen. Michaiła Kachowskiego, z kolei od północnego wschodu siły pod komendą gen. Michaiła Krieczetnikowa. Pod względem liczebności, uzbrojenia, a także doświadczenia bitewnego, wojsko polskie w obronie Konstytucji 3 Maja znacznie ustępowało armii rosyjskiej - liczyło ok. 60 tys. (z czego niemal połowę stanowiła armia rezerwowa). Naczelne dowództwo nad wojskiem sprawował Stanisław August; frontem ukraińskim dowodził ks. Józef Poniatowski, a wojskami na Litwie ks. Ludwik Wirtemberski (po odkryciu jego zdrady zastąpił go gen. Józef Judycki).
Sytuację Polaków pogarszał fakt, iż dowództwo uzyskiwało sprzeczne informacje o zamiarach wroga. Polski poseł w Petersburgu Antoni Deboli pisał, że społeczeństwo rosyjskie było nieprzychylne wojennym planom carycy, a polskich konfederatów witano w Rosji bez entuzjazmu. "Nikomu publiczność nie dawała obficiej imienia zdrajców, jak tym ichmościom, pospólstwo nawet na rynku o nich rozmawia i nazywa ich zdrajcami" - donosił. Z kolei w dniu, w którym Rosjanie przekroczyli granice Rzeczypospolitej, ambasador rosyjski Jakow Bułhakow wręczył polskim władzom notę obwieszczającą interwencję, którą określono mianem "przyjacielskiej, sąsiedzkiej pomocy" prowadzącej do obrony wolności i przywrócenia legalnej władzy w Polsce.
Wobec nie udzielenia militarnej pomocy przez Prusy, celem wojsk polskich było możliwie jak najdłuższe opóźnianie pochodu armii rosyjskiej w kierunku Warszawy. Do większych bitew doszło w czerwcu pod Mirem i pod Zieleńcami (na pamiątkę zwycięstwa król ustanowił Order Virtuti Militari). W lipcu Polacy stoczyli nierozstrzygnięty bój pod Dubienką. W walkach wsławił się bohater amerykańskiej wojny o niepodległość Tadeusz Kościuszko.