Dave Mustaine postanowił pokazać, kto będzie rządził w thrash metalu i szybko założył własny zespół – Megadeth. I choć od początku Metallica i Megadeth różniły się stylem, to wzajemne związki pomiędzy rozmaitymi utworami obu formacji obecne są jeszcze na czwartej płycie Megadeth, "Rust In Peace". Wstęp do utworu Mustaine'a "Hangar 18" opiera się na tej samej sekwencji akordów (choć brzmi diametralnie różnie), co wstęp do "Call of Ktulu" z płyty "Ride the Lightning" Metalliki – Mustaine figuruje zresztą jako współautor i tego utworu.
Mustaine szybko zorganizował zespół, szybko zdobył kontrakt na nagranie trzech płyt i, po bezskutecznym poszukiwaniu wokalisty, podjął ważną dla metalu decyzję o śpiewie. Dzięki temu muzyka zyskała jeden z najciekawszych, najbardziej charakterystycznych głosów.
Nic jednak nie szło dobrze. W historii Megadeth ponad 20. muzyków było oficjalnymi członkami zespołu, większość w pierwszej dekadzie istnienia grupy. Lider od kłopotów z piciem przeszedł do kłopotów z narkotykami. Nie był w tym odosobniony, bo destrukcyjną pasję podzielali inni członkowie zespołu; w pewnym momencie jeden z nich posunął się do sprzedania sprzętu kolegów w celu zdobycia gotówki na narkotyki.
Pierwsze trzy płyty zostały więc nagrane w niedobrych okolicznościach. Członkowie zespołu i producenci nagrań zmieniali się często, żaden album nie został nagrany jak należy od początku do końca. I choć jest na nich kilka ulubionych do dziś utworów (choćby "Peace Sells"), brzmią one koszmarnie. Wprawdzie wyniki sprzedaży były nadspodziewanie dobre, ale złożyć to trzeba na karb umiejętności fanów do dostrzeżenia autentycznego talentu pod pokrowcem nieudolnych mixów.
Przełom nadszedł w roku 1989, kiedy Mustaine zostaje zatrzymany za jazdę "pod wpływem" – jak wykazały analizy, istotnie pod wpływem co najmniej 9 substancji naraz. Otrzeźwienie lidera, będące wynikiem tych zdarzeń, miało ozdrowieńczy wpływ na formę Megadeth. Czwarty album, "Rust In Peace", został nagrany na trzeźwo. Od początku do końca miał jednego producenta. I zawiera najlepszy materiał w historii Megadeth, zarówno pod względem muzycznym jak i dojrzałości tekstów, z oczyszczającą spowiedzią Mustaine'a "Poison Was the Cure".
W 2004 roku ukazał się remix płyty, a od 2010 Megadeth wykonuje całość albumu na koncertach. A jeśli nie całość, to przynajmniej jego znaczną część. Tak było przy okazji ubiegłorocznego występu BIG 4 w Warszawie. W 2002 roku Dave Mustraine uległ wypadkowi, w wyniku którego uszkodzeniu uległ nerw lewej dłoni. Terapia przyniosła dobre rezultaty, ale jak się zdaje, możliwości lidera Megadeth zależą od dyspozycji dnia. W Warszawie Mustaine zagrał wiele wspaniałych solówek, a już kilka dni później w Sofii (co można zobaczyć na DVD BIG 4) większość solówek została powierzona Chrisowi Broderickowi, ze świetnym rezultatem.
Oto piękna i umoralniająca historyjka, przecząca wszelkim rock'n'rollowym stereotypom: lepszą muzykę pisze się na trzeźwo, lepiej się gra z czystym umysłem. I żyje się dostatecznie długo, by usłyszeć od Larsa Ulricha, perkusisty Metalliki: "Wiesz, Dave, moje dzieci nie chcą słuchać żadnej innej muzyki, niż twoja. Kiedy odwożę je do szkoły, chcę im puścić Metallikę, ale one chcą tylko Megadeth".
Po roku Dave Mustaine wraca do Polski – w poniedziałek, 11 kwietnia zagra w łódzkiej Atlas Arena na wspólnym koncercie z innymi tytanami thrashu – Slayer'em.
