Misją jego życia było przekazanie informacji o planowej eksterminacji Żydów prowadzonej przez III Rzeszę.
W tym celu dotarł w przebraniu do obozu w Izbicy i dwukrotnie wszedł do warszawskiego getta. Jesienią 1942 roku przedostał się do Londynu. Na podstawie przywiezionych przez niego dokumentów, minister spraw zagranicznych w rządzie RP Edward Raczyński w grudniu 1942 przedstawił aliantom raport o Holocauście. W 1943 roku Karski złożył też raport amerykańskiemu prezydentowi Franklinowi Delano Rooseveltowi. Apelował do przedstawicieli najwyższych władz alianckich o ratunek dla Żydów, jednak nikt mu nie uwierzył. "Chciałem uratować miliony, a nie byłem w stanie ocalić jednego człowieka" - mówił po latach.
Po wojnie osiadł w Stanach Zjednoczonych. Wykładał na uniwersytecie, pisał książki. Jedna z nich, o Polskim Państwie Podziemnym, zatytułowana "Tajne państwo: opowieść o polskim Podziemiu", wydana w 1944 roku, stała się bestsellerem i została przetłumaczona na wiele języków.
Janowi Karskiemu przyznano dwukrotnie Order Virtuti Militari - w 1941 i 1943 roku. Był też laureatem Nagrody im. Brata Alberta za "heroiczną służbę Polsce". W 1998 - w 50. rocznicę powstania państwa Izrael - otrzymał nominację do Pokojowej Nagrody Nobla.
Zmarł w Waszyngtonie, 13 lipca 2000 roku, w wieku 86 lat.
Pośmiertnie został odznaczony Prezydenckim Medalem Wolności - najwyższym odznaczeniem cywilnym Stanów Zjednoczonych. W 2016 roku prezydent Andrzej Duda awansował go na stopień generała brygady.
Na krótko przed śmiercią Jan Karski ustanowił Nagrodę Orła Jana Karskiego. Chciał, aby wyróżnienie jego imienia trafiało do tych, którzy "godnie nad Polską potrafią się zafrasować" oraz tych, którzy "nie będąc Polakami, dobrze Polsce życzą". W gronie laureatów są między innymi: Jacek Kuroń, ksiądz Józef Tischner, Marek Edelman, Tadeusz Mazowiecki, Oriana Fallaci, Karol Modzelewski, Muzeum Holokaustu w Waszyngtonie, Borys Niemcow i Władysław Anders.
IAR/PP