Rano getto zostaje otoczone przez żołnierzy SS, oddziały pomocnicze Ukraińców i Łotyszy, aby wysłać do Treblinki kolejne 8 tys. Żydów. Pojmani zostali m.in. pracownicy Judenratu przy ul. Zamenhofa 21, mieszkańcy ul. Miłej i Niskiej, dzieci z sierocińca przy ul. Stawki. Wszystkich popędzono na Umschlagplatz. Wśród pojmanych był Mordechaj Anielewicz i grupa jego współpracowników. Na rogu Zamenhofa i Niskiej Anielewicz wydał rozkaz i rozproszeni w tłumie bojownicy rozrzucili granaty. Zginęło wiele osób. Anielewicz i dwóch bojowników schronili się w jednej z kamienic. Wieczorem na Umschlagplatzu jeden z ujętych bojowników zaczął przekonywać, by ludzie nie wchodzili do wagonów. Posłuchali go, mimo że SS-mani otworzyli do nich ogień.

Akcja trwała cztery dni - Niemcy wysłali do Treblinki sześć i pół tysiąca Żydów, głównie starych, chorych i dzieci. Jednak niewykonywanie niemieckich rozkazów i zbrojny opór były tym, czego Niemcy nie przewidzieli. Ostatniego dnia tej operacji żołnierze niemieccy opuścili getto i wrócili dopiero 19 kwietnia.

Żydowska Organizacja Bojowa wydała odezwę do mieszkańców getta, w której była mowa o systematycznym mordowaniu ludności żydowskiej we wszystkich krajach okupowanych przez nazistowskie Niemcy. "[...] Jesteśmy niewolnikami, a gdy niewolnicy przestają przynosić zyski, zabija się ich. Musi to zrozumieć każdy z nas i każdy z nas musi zawsze o tym pamiętać. [...] Musicie być gotowi stawić opór, nie pozwolić prowadzić się, jak owce na rzeź. Nawet jeden Żyd nie pójdzie do wagonu. […] Nasze hasło musi brzmieć: musimy być gotowi umrzeć jak ludzie!"

W odezwie Żydowskiego Związku Wojskowego czytamy: "Przygotujcie się do czunu! Bądźcie gotowi! Powstajemy do walki! Jesteśmy tymi, którzy za cel stawiają sobie obudzenie narodu. [...] Zbudź się i walcz! Nie trać nadziei w możliwość ratunku! Wiedz, że ratunek leży nie w bezwolnym, jak u stada owiec, pójściu na śmierć. Leży on w czymś znacznie wyższym: w walce! [...] Jak długo życie, choćby jednego Żyda jest w niebezpieczeństwie, my czuwać i walczyć musimy!!! Więcej żaden Żyd nie zginie w Treblinkach! Precz ze zdrajcami narodu! Bezwzględna walka z okupantem aż do ostatniej kropli krwi naszej! [...]"

Niemieckie oddziały wojskowe wjechały do getta o godz. 5 rano od ul. Okopowej przez Leszno. Około godz. 6 rano oddziały SS wkroczyły do getta centralnego od ul. Nalewki. To ich zaatakował oddział ŻOB pod dowództwem Zachariasza Artsztajna i Lutka Rotblata z balkonu kamienicy przy ulicy Nalewki 33. Po dwugodzinnej wymianie ognia Niemcy wycofali się, zabierając trzech zabitych i rannych. Bojownicy ŻOB nie stracili nikogo. Do walki przystąpiło blisko 1,5 tysiąca powstańców z obu ugrupowań. Po stronie niemieckiej, według danych gen. Jürgena Stroopa, było 800 żołnierzy SS, 300 granatowych policjantów, oddziały Gestapo, pomocnicze oddziały litewskich i łotewskich ochotników oraz ukraiński batalion z Trawnik. Szacuje się, że każdego dnia do walki z powstaniem w getcie skierowanych było około 3 tys. ludzi. Bilans sił był nieporównywalny.

Oddziały niemieckie na najcięższy opór trafiły na Placu Muranowskim, gdzie stoczyły walkę z oddziałami ŻZW. Gen. Stroop raportował, że udało się przezwyciężyć opór "najsilniejszej żydowskiej jednostki zbrojnej" za pomocą miotaczy ognia Wermachtu. Walki toczyły się także na terenie szopu szczotkarzy, w obrębie ulic: Świętojerskiej, Wałowej, Franciszkańskiej i Bonifraterskiej. Znajdowało się tam pięć grup ŻOB pod dowództwem Marka Edelmana i oddział ŻZW dowodzony przez Chaima Łopatę. Niemcy nie opanowali szopu szczotkarzy i nocą wycofali się z getta.

O godz. 7 rano Niemcy wznowili atak na Placu Muranowskim. Jack Eisner, bojownik ŻZW wspominał: "[...] o dziewiątej rano czołgi, wozy pancerne i haubice zaczęły bezlitosny ostrzał. Celem ich były budynki na południowej stronie Placu Muranowskiego, w szczególności numer siedem, na dachu którego powiewały polska i żydowska flaga". Równocześnie inne oddziały niemieckie ruszyły na bojowników ŻOB, żeby "oczyścić" tereny szopów szczotkarzy.

O godz. 12 gen. Stroop donosił w meldunku, że "akcja wciąż trwa". Jack Eisner z ŻZW wspominał ten dzień: "Niemiecka artyleria ostrzeliwała Plac Muranowski przez kilka godzin. W południe rozpoczęło się natarcie piechoty. Wybuchały pociski, padały mury, okna drżały, a grad gruzu spadał na ulicę. W każdym budynku płonęło kilka pięter". Walki trwały na ul. Bonifraterskiej, w warsztatach Transa, w budynku Werterfassung przy ul. Niskiej. Bojownikom ŻZW udało się podpalić zakłady Brauera na Nalewkach. ŻZW straciła 40 powstańców. Niemcy wysadzili 15 bunkrów, gdzie zginęło 200 osób. Blisko 50 bojowników z ŻZW wyszło z getta kanałem przy Muranowskiej 6. Tego dnia Heinrich Himmler depeszował, że "oczyszczenie waszawskiego getta należy przeprowadzić systematycznie i w sposób bezlitosny".

Rozpoczęło się systematyczne palenie getta. Niemcy podpalali budynek po budynku, a uciekających z piwnic i bunkrów zabijali na miejscu. Bojownicy wycofali się z Placu Muranowskiego, potem na kilka godzin wrócili na stare pozycje. Wieczorem znowu przejęli go Niemcy. Mordachej Anielewicz, dowódca ŻOB, pisał tego dnia w liście przemyconym do Icchaka Cukiermana: "Stało się coś, co przerosło wszystkie nasze najśmielsze marzenia: Niemcy uciekli dwukrotnie z getta. Jeden z naszych oddziałów wytrzymał w walce 40 minut, a drugi ponad 6 godzin. [...] Nie mogę ci opisać warunków, w jakich żyją Żydzi. Tylko nieliczni wytrzymują. Cała reszta wcześniej czy później zginie. Los jest przypieczętowany".

Oddziały gen. Stroopa wróciły do getta ok. godz. 10. W budynkach magazynów Werterfassung Niemcy natknęli się na powstańców  ŻZW. Walka trwała osiem godzin. Niemcy wycofali się i ściągnęli do walki miotacze ognia. Tego dnia - według raportu Stroopa - Niemcy zniszczyli 26 bunkrów, zastrzelili 330 Żydów i blisko tysiąc wysłali do Treblinki. Pożar ogarnął getto aż do ul. Miłej 26.

Tego dnia płonęło całe getto. Dowódcy żobowców wysłali swoich zwiadowców do kanałów, aby poszukali wyjścia z getta. W ściekach zmarły setki osób, szukających schronienia i ucieczki z płomieni i dymu. W bunkrze przy ul. Miłej 18 znajdował się sztab ŻOB, dotarł tam Mordechaj Anielewicz oraz blisko 300 innych powstańców i osób. Żobowcy planowali wydostać się z getta podkopem z Muranowskiej 7 na Muranowską 6 - tą drogą dwa dni wcześniej wydostała się grupa bojowników ŻZW. Gen. Stroop zameldował, że jego "żołnierze złapali 1960 Żydów, zabili 274, a nieustalona liczba spłonęła żywcem".

W raporcie Stroopa czytamy, że tego dnia niemieckie oddziały weszły na teren getta o godz. 10 i prowadziły "akcję" do godz. 21.45. "Oddziały prawie bez wyjątku meldowały o napotkanym oporze [...]. Z zeznań ujętych Żydów wynikało, że większa liczba przebywających w bunkrze osób na skutek żaru i dymu oraz wybuchów dostała pomylenia zmysłów. [...] W toku dzisiejszej akcji spalono szereg bloków mieszkalnych. Jest to jedyna i ostateczna metoda, aby zmusić tę hołotę i tych podludzi do wyjścia na powierzchnię. [...]"

Niemców po raz kolejny zaskoczył opór powstańców ŻZW na Placu Muranowskim. Przeciw garstce bojowników stanęła 320-osobowa jednostka szturmowa. Jürgen Stroop raportował: Początek "akcji" - godz. 9, koniec godz. 23. "Zewnętrzny wygląd ujmowanych obecnie Żydów wskazuje na to, że teraz nadeszła kolej na tych Żydów, w których ręku spoczywało kierownictwo całego oporu. Z wyzwiskami na ustach przeciwko Niemcom i Führerowi oraz przekleństwami na niemieckich żołnierzy rzucali się z płonących okien i balkonów". W powojennej książce "Rozmowy z katem" Stroop miał powiedzieć Kazimierzowi Moczarskiemu, że "nie były to już pozbawione nadziei tłumy, lecz syjonistyczna awangarda. Ludzie, którzy doskonale wiedzieli, dlaczego i o co walczą. [...] Wyszkoleni, dobrze uzbrojeni, twardzi, sprytni, zdeterminowani umrzeć, jeżeli jest to konieczne".

Od godz. 10 niemieckie oddziały znowu napotkały na opór na Placu Muranowskim. Był to ostatni zbrojny zryw powstańców. W raporcie Stroopa z tego dnia czytamy: "Również dzisiaj w różnych miejscach natrafiono na silny opór z bronią w ręku, który złamano. [...] Poza tą akcją dokonano ataku na gniazdo żydowskiej organizacji wojskowej, znajdujące się na skraju getta. Oprócz schwytanych w dniu wczorajszym bandytów udało się dzisiaj dalszych 10 bandytów zastrzelić, a 9 ująć oraz zdobyć dalszą broń, amunicję i bojowy sprzęt wojskowy".

W nocy z 28 na 29 kwietnia przewodnicy Gwardii Ludowej pomogli wydostać się z getta grupie cywilów. Getto płonęło. Jedyna droga ucieczki możliwa była kanałami. Potrzebni byli doświadczeni przewodnicy, którzy potrafili poruszać się po kanałach miejskich ścieków. Niemcy wiedzieli o tym sposobie ucieczki, więc wiele kanałów było zasypanych, przy wyjściach czekały niemieckie patrole lub do kanałów wrzucano gaz i granaty.

Przez dwa dni - 1 i 2 maja trwały walki na ul. Franciszkańskiej 30, przy której znajdowały trzy duże schrony, w których ukrywali się powstańcy ŻOB. Do 3 maja Niemcy wykryli 46 bunkrów i zaczęli systematyczne przeszukiwanie kolejnych kamienic. Palili dom po domu, wrzucali ganaty do piwnic, w ten sposób likwidując bunkry lub zmuszając ukrywających się do opuszczenia kryjówek. Złapanych Żydów rozstrzeliwano lub ładowano do posiągów do Treblinki, gdzie jechali na pewną śmierć.

"Dokonuje się największa zbrodnia w dziejach ludzkości. Wiemy, że pomagacie umęczonym Żydom jak możecie. Dziękuję Wam, rodacy w imieniu własnym i rządu. Proszę Was o udzielenie im wszelkiej pomocy, a równocześnie tępienie tego strasznego okrucieństwa" - fragment apelu gen. Władysława Sikorskiego, premiera rządu na uchodźstwie z 4 maja 1943 roku.

Wieczorem dowództwo ŻOB było przekonane, że Niemcy dowidzieli się, że w bunkrze przy Miłej 18 znajduje się sztab dowództwa tej organizacji. Od rana ukrywający się tam ludzie słyszeli, że na górze, na powierzchni coś się dzieje. Zdecydowano o ewakuacji. Grupa zwiadowców wyszła z bunkra poszukać wejścia do kanałów. Udało im się znaleźć wejście. W powrotnej w kierunku ul. Smoczej napotkali niemiecki patrol. Po wymianie ognia postanowili - wraz z kilkoma rannymi - wrócić do bunkru przy Miłej 18. Udało im się to dopiero następnego dnia przed północą. Stroop meldował: "Stwierdzono, ze wysadzanie w powietrze domów zabiera niezwykle dużo czasu i wymaga olbrzymiej ilości amunicji. Jedyną i najlepszą metodą niszczenia Żydów jest wciąż jeszcze wzniecanie pożarów".

Tego dnia w bunkrze przy ul. MIłej 18 schroniło się blisko 300 osób. Niemcy wiedzieli już, że znajduje się tu sztab dowództwa Żydowskiej Organizacji Bojowej. Na wezwanie Niemców cywile opuścili bunkier. W środku pozostali bojownicy, którzy nie chcieli się poddać. Zdecydowali się na zbiorowe samobójstwo. Zginęło 51 powstańców, w tym dowódca ŻOB Mordechaj Anielewicz ze swoją dziewczyną Mirą Fuchrer. Przeżyło 8 osób, m.in. Michał Rozenfeld, Tosia Altman, Jehuda Węgrower, Pnina Zalcman i Menachem Bigelman, którym udało się uciec jednym z sześciu wyjść z bunkra, nieodkrytym przez Niemców. 

Gen. Stroop poprzedniego dnia zameldował o "zlikwidowaniu bunkra tzw. ścisłego kierownictwa bandytów w getcie". Dalej pisał: "ci podludzie, ci bandyci i terroryści utrzymują się jeszcze w bunkrach, w których żar od ognia staje się nie do zniesienia". Tego dnia niemieccy żołnierze patrolowani, palili, wysadzali bunkry i rozstrzeliwali złapanych Żydów od godziny 10 do 21. Stroop raportował: "W walce zastrzelono 319 bandytów i Żydów, prócz tego nieustaloną liczbę zniszczono przy wysadzaniu w powietrze bunkrów".

Rano niemieckie oddziały pacyfikujące powstanie zaskoczone były walką, do której znowu doszło w getcie. Stroop meldował: "W walce zastrzelono 155 Żydów. [...] obecnie ujęci należą do tzw. grup bojowych. Są to przeważnie chłopcy i dziewczyny w wieku 18-25 lat. Przy likwidacji jednego bunkra wywiązała się regularna walka [...] Po ujęciu części załogi bunkra, kiedy zamierzano ją zrewidować, jedna z kobiet, jak to już często bywało, sięgnęła błyskawicznie pod spódnicę i wyciągnęła ze swych szarawarów ręczny granat, który odbezpieczyła i rzuciła pod nogi żołnierzy [...] Obecnie ujmowani Żydzi będą kierowani wyłacznie do T II".

Tego dnia w starciach z powstańcami rannych zostało pięciu niemieckich żołnierzy, w tym czterech SS-manów. Gen. Stroop meldował: "Dzisiaj znów zostało wysadzonych w powietrze przez saperów kilka domów betonowych, w których się ciągle jeszcze trzymali bandyci".

Deklarując zwycięstwo w getcie Stroop meldował: "Ostatni jeszcze nienaruszony kompleks budynków getta został przez oddział specjalny powtórnie przeszukany, następnie zniszczony. Wieczorem na żydowskim cmentarzu zostały wysadzone w powietrze lub zniszczone ogniem kaplica, kostnica i wszystkie przyległe budynki. Ogółem liczba ujętych Żydów wzrosła do 55 885 tysięcy".

Wysadzenie Wielkiej Synagogi przy Tłomackiem było symbolicznym końcem Powstania w Getcie Warszawskim po 28 dniach walki. "Była żydowska dzielnica mieszkaniowa w Warszawie przestała istnieć. Wielka akcja została zakończona wysadzeniem w powietrze  warszawskiej synagogi o godz. 20.15" - zapisał Stroop.